間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一種來自于中胚層的多能干細(xì)胞，具有高度的自我更 新及多向分化潛能，并在適宜的條件下具有誘導(dǎo)分化為肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成脂細(xì)胞 等多種細(xì)胞的能力。

MSCs不僅具有多向分化潛能，而且還具有免疫調(diào)節(jié)功能，可抑制多種免 疫細(xì)胞的性能，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)，來源于 MSCs 的外泌體（MSCs-Exo）具有與 MSCs 相似的組織損傷修復(fù)和再生功能。外泌體（exosome）是多種細(xì)胞分泌的膜外小囊泡，直 徑 30 ~ 200 nm，可以轉(zhuǎn)運(yùn)核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，參與細(xì)胞間的信息交流。

與 MSCs 相比，外泌體 用于臨床疾病的治療更加穩(wěn)定，體內(nèi)同種異體給藥后免疫排斥反應(yīng)的可能性較低，并可為各種 疾病提供替代療法。MSCs-Exo 逐漸成為新的研究熱點。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的臨床應(yīng)用系列：

MSCs-Exo系列一 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在免疫調(diào)節(jié)中的作用

MSCs-Exo系列二 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在皮膚再生中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列三 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在神經(jīng)損傷中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列四 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在肝損傷中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列五 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在腎損傷中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列六 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在腦卒中治療中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列七 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在糖尿病治療中的應(yīng)用

本期：MSCs-Exo系列六 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在腦卒中治療中的應(yīng)用

腦卒中（stroke）俗稱中風(fēng)，包括缺血性腦卒中（腦梗死）和出血性腦卒中（腦實質(zhì)出血、腦室出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織定義，腦卒中指多種原因?qū)е履X血管受損，局灶性（或整體）腦組織損害，引起臨床癥狀超過24小時或致死。具有發(fā)病率、致殘率、復(fù)發(fā)率和死亡率高的特點。腦卒中是中國居民第一位死亡原因。缺血性卒中占所有卒中的75%-90%，出血性卒中只占10-25%。

腦卒中患者具有高致死、致殘率及較高的發(fā)病 率，因此預(yù)防和治療十分重要。

研究發(fā)現(xiàn)，外泌體中的mRNA和microRNA(miRNA)可從一個細(xì)胞轉(zhuǎn)移到另一個細(xì)胞中，并在新的細(xì)胞中發(fā)揮功能。間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體可通過減輕炎癥反應(yīng)并且促進(jìn)血管新生和神經(jīng)發(fā)生，從而有效促進(jìn)腦卒中后身體功能的恢復(fù)。

近年來，隨著對外泌體研究的深入，已證實外泌體調(diào)控的細(xì)胞間信息交流過程也廣泛參與了腦血管系統(tǒng)的生理、病理過程，并在腦卒中疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制中扮演著重要的角色。

1.外泌體可用于治療腦卒中

體外模擬腦缺血微環(huán)境，采用腦缺血組織提取物刺激 MSCs 提取其外泌體，以此獲得的MSCs-Exo 含有多種神經(jīng)源性和血管生成因子，可用于治療腦卒中。

2019年成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院中風(fēng)轉(zhuǎn)化和干細(xì)胞研究實驗室等科研團(tuán)隊在 Transl Stroke Res .上發(fā)表了題為Application of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles for Stroke: Biodistribution and MicroRNA Study（間充質(zhì)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡在中風(fēng)中的應(yīng)用：生物分布和 MicroRNA 研究）的研究報告。

該報告指出，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 通過多種生物活性物質(zhì)發(fā)揮其治療能力，包括梗塞組織中的營養(yǎng)因子、microRNA 和細(xì)胞外囊泡 (EVs)。

因此，研究人員假設(shè) MSC 衍生的 EV (MSC-EV) 具有與 MSC 相似的治療分子。此外，鑒于它們作為納米級和脂質(zhì)屏蔽顆粒的性質(zhì)，MSC-EV 的靜脈輸注將優(yōu)于 MSC，作為一種更安全的治療方法。

在這項研究中，研究人員研究了 MSC-EV 在大鼠中風(fēng)模型中的生物分布、治療效果和作用方式。 

MSC-EVs 在體內(nèi)成功地刺激了神經(jīng)發(fā)生和血管生成。與 MSC 治療組相比，MSC-EV 治療的大鼠表現(xiàn)出比對照組更大的行為改善 (p < 0.05)。

研究人員使用熒光標(biāo)記的 MSC-EV 和 MSC 進(jìn)行的生物分布研究表明，梗死半球中 MSC-EV 的數(shù)量以劑量依賴性方式增加，并且在肺和肝臟中很少發(fā)現(xiàn)。

此外，與 fibro-EVs 相比，MSC-EVs 高度包含與神經(jīng)發(fā)生和/或血管生成相關(guān)的各種蛋白質(zhì)和 microRNAs (miRNAs)。

進(jìn)一步分析了這些 miRNA，發(fā)現(xiàn) miRNA-184 和 miRNA-210 分別對促進(jìn) MSC-EV 的神經(jīng)發(fā)生和血管生成至關(guān)重要。MSC-EV 是用于中風(fēng)治療的 MSC 的理想替代品，具有相似的藥用能力，但安全性更高，克服了干細(xì)胞治療中與細(xì)胞相關(guān)的限制。

2.不同細(xì)胞來源外泌體對腦卒中的治療作用

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，不同細(xì)胞來源的外泌體在治療腦卒中時發(fā)揮著重要作用。

如體內(nèi)研究表明，脂肪干細(xì)胞（ADSCs）來源的外泌體促進(jìn) M2型小膠質(zhì)細(xì)胞極化，顯著減少腦卒中梗死面積；體外研究表明，抑制自噬顯著降低缺氧誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，外泌體通過逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而更有效地抑制小膠質(zhì)細(xì)胞極化至M1型。

研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠短暫性大腦中動脈栓塞后立即注射M2小膠質(zhì)細(xì)胞來源外泌體后，M1小膠質(zhì)細(xì)胞減少，M2小膠質(zhì)細(xì)胞增多，M2小膠質(zhì)細(xì)胞來源外泌體治療組IL-1、腫瘤壞死因子-α表達(dá)低于對照組，IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β表達(dá)高于對照組，提示M2小膠質(zhì)細(xì)胞來源外泌體治療可抑制短暫性大腦 中動脈栓塞后的炎癥反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)T2型糖尿病大鼠腦卒中后給予內(nèi)皮細(xì)胞來源外泌體治療可增加T2型糖尿病卒中大鼠腦缺血區(qū)域血管密度、軸突和髓鞘密度，提示內(nèi)皮細(xì)胞來源外泌體促進(jìn)血管生成和軸突重塑。

間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體穿過血腦屏障對腦卒中發(fā)揮治療作用，運(yùn)送內(nèi)容物至靶細(xì)胞調(diào)節(jié)靶基因。

3.外泌體miRNA對腦卒中的作用 

研究表明，外泌體治療腦卒中具有顯著療效， 外泌體內(nèi)容物具有復(fù)雜性和差異性等特點，miRNA 是外泌體主要內(nèi)容物之一。miRNAs 參與細(xì)胞增殖、炎癥、氧化應(yīng)激和凋亡等生理過程，同時一個miRNA可以靶向多個基因，一個基因被多個miRNA 靶向作用。

外泌體將所含miRNAs 轉(zhuǎn)移至受 體 細(xì) 胞 達(dá) 到 治 療 目 的 。如 MSC 來 源 的外泌體miRNA-17-92和miRNA-133b促進(jìn)缺血性卒中后軸 突重塑和功能恢復(fù)。

神經(jīng)元來源外泌體 miR132 已被報道為介導(dǎo)神經(jīng)血管通訊的細(xì)胞間信號。最近的一項研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷后小膠 質(zhì)細(xì)胞來源外泌體miRNA-124增加，通過將miRNA-124轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元中，抑制神經(jīng)元炎癥，促進(jìn)軸突生長。

外泌體miRNA 對腦卒中起治療作用的有 miRNA-124、miRNA-126、miRNA-145、miRNA30d-5p、miRNA-133b 及 miRNA-17-92,起診斷作用的有miRNA-30a-5p 及 miRNA-98-3p 等，起預(yù)后評 估作用的有miRNA-134等。

總之，腦卒中后，外泌體在神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)功能修復(fù)這一系列過程中涉及到多種胞間信號通路的精密調(diào)控，神經(jīng)血管單元的重建對神經(jīng)功能修復(fù)有著舉足輕重的影響；外泌體通過胞間信號溝通，靶向調(diào)節(jié)多種胞間信號通路，在調(diào)節(jié)腦卒中后的神經(jīng)功能恢復(fù)中，具有巨大潛能。

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