間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一種來自于中胚層的多能干細(xì)胞，具有高度的自我更 新及多向分化潛能，并在適宜的條件下具有誘導(dǎo)分化為肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成脂細(xì)胞 等多種細(xì)胞的能力。

MSCs 不僅具有多向分化潛能，而且還具有免疫調(diào)節(jié)功能，可抑制多種免 疫細(xì)胞的性能，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)，來源于 MSCs 的外泌體（MSCs-Exo）具有與 MSCs 相似的組織損傷修復(fù)和再生功能。外泌體（exosome）是多種細(xì)胞分泌的膜外小囊泡，直 徑 30 ~ 200 nm，可以轉(zhuǎn)運(yùn)核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，參與細(xì)胞間的信息交流。

與 MSCs 相比，外泌體 用于臨床疾病的治療更加穩(wěn)定，體內(nèi)同種異體給藥后免疫排斥反應(yīng)的可能性較低，并可為各種 疾病提供替代療法。MSCs-Exo 逐漸成為新的研究熱點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的臨床應(yīng)用系列：

MSCs-Exo系列一 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在免疫調(diào)節(jié)中的作用

MSCs-Exo系列二 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在傷口愈合和皮膚再生中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列三 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在神經(jīng)損傷中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列四 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在肝損傷中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列五 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在腎損傷中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列六 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在腦卒中治療中的應(yīng)用

MSCs-Exo系列七 | 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在糖尿病治療中的應(yīng)用

本期：MSCs-Exo系列二｜間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在傷口愈合和皮膚再生中的應(yīng)用

1.外泌體促進(jìn)細(xì)胞自我修復(fù)和組織再生

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院燒傷整形科和意大利維羅納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在科技期刊 Burns Trauma. 上發(fā)表題為Corrigendum to: 'Mesenchymal stromal cells-exosomes: a promising cell-free therapeutic tool for wound healing and cutaneous regeneration'（間充質(zhì)干細(xì)胞-外泌體：傷口愈合和皮膚再生的有前途的無細(xì)胞治療工具）的研究報(bào)告

該報(bào)告指出，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）參與皮膚傷口愈合的整個(gè)過程，而外泌體是MSCs釋放的關(guān)鍵因子之一，具有MSCs相似的功能，可以調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的活性，促進(jìn)細(xì)胞自我修復(fù)和組織再生，加速損傷部位的傷口修復(fù)。

2.外泌體發(fā)揮抗炎作用

研究表明，MSCs-Exo 可以促進(jìn)受體巨噬細(xì)胞向抗炎 M2 型轉(zhuǎn)變，此外，還能調(diào)節(jié) B 淋巴細(xì)胞的活化、分化和增殖，并能抑制T淋巴細(xì)胞的增殖。

MSCs-Exo 還可將活化的T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而發(fā)揮免疫促進(jìn)作用。

細(xì)胞外囊泡的抗炎作用完全由CD147所介導(dǎo)

德國馬克斯-普朗克研究所的科研團(tuán)隊(duì)在科技期刊 J Med Chem.上發(fā)表的Anti-inflammatory effects of extracellular cyclosporins are exclusively mediated by CD147的研究指出，細(xì)胞外囊泡的抗炎作用完全由CD147所介導(dǎo)。

該研究指出，白細(xì)胞販運(yùn)和招募是宿主免疫監(jiān)視和炎癥性疾病中的一個(gè)關(guān)鍵過程。

細(xì)胞外嗜環(huán)蛋白（eCyps）已被確定為一類新的趨化介質(zhì)。

使用一種結(jié)構(gòu)簡化的細(xì)胞可滲透的eCyp抑制劑，分析了eCyp/CD147相互作用對炎癥期間白細(xì)胞招募的影響。

這種化合物在體外高度有效地抑制白細(xì)胞向CypA遷移，以及在實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的腹膜炎和遲發(fā)性超敏反應(yīng)的小鼠模型的炎癥期間招募白細(xì)胞。

通過使用CD147-/-小鼠和可滲透的eCyp抑制劑，研究人員能夠證明eCyps在炎癥中的作用完全由與CD147的相互作用介導(dǎo)。

研究結(jié)果表明，阻斷eCyps可能是一個(gè)有效的治療目標(biāo)，以減少與白細(xì)胞招募有關(guān)的炎癥性疾病。

抑制受刺激T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)

西班牙巴塞羅那再生醫(yī)學(xué)中心的科研團(tuán)隊(duì)2017年在學(xué)術(shù)期刊 Theranostics上發(fā)表了標(biāo)題為Nanosized UCMSC-derived extracellular vesicles but not conditioned medium exclusively inhibit the inflammatory response of stimulated T cells: implications for nanomedicine（納米化UCMSC衍生的細(xì)胞外囊泡而不是條件培養(yǎng)基能完全抑制受刺激T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)：對納米醫(yī)學(xué)的影響）的研究報(bào)告。

該報(bào)告指出，不良的免疫反應(yīng)極大地阻礙了異體器官移植和細(xì)胞治療后的效果，也導(dǎo)致了炎癥性疾病和自身免疫。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UCMSCs)具有強(qiáng)大的再生和免疫調(diào)節(jié)潛力，它們分泌的細(xì)胞外囊泡(EVs)被認(rèn)為是一種有希望的天然納米粒子來源，以提高器官移植的效果和控制炎癥性疾病。

研究證實(shí)細(xì)胞外囊泡（EVs）是MSC旁分泌免疫抑制功能的一個(gè)積極組成部分，并肯定了其在納米醫(yī)學(xué)中的治療潛力。

此外，研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，要達(dá)到免疫抑制的效果，必須對間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的EVs進(jìn)行良好的純化和制備。

3.外泌體修復(fù)視網(wǎng)膜損傷，抑制炎癥反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，在許多疾病模型中，MSCs- Exo 可以促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的上調(diào)（如：IL-10），而據(jù)報(bào)道，IL-10 在調(diào)節(jié)皮膚傷口炎癥和瘢痕形成中起著至關(guān)重要的作用。

天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院和美國肯塔基大學(xué)路易斯維爾分?？纤{子眼科中心的科研團(tuán)隊(duì)在Sci Rep.上發(fā)表了題為Exosomes derived from MSCs ameliorate retinal laser injury partially by inhibition of MCP-1（來自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體通過抑制MCP-1改善視網(wǎng)膜激光損傷）的研究報(bào)告。

該報(bào)告指出，盡管積累的證據(jù)支持間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）以旁分泌的方式行事，但其機(jī)制仍未被完全理解。

最近，間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體（MSC-Exos），一種從間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的微囊，被認(rèn)為可以攜帶功能蛋白和RNA到受體細(xì)胞并發(fā)揮治療作用。

在該研究中，研究人員通過玻璃體注射來自小鼠脂肪組織或人類臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體，觀察和比較它們在激光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜損傷小鼠模型中的功能。

圖. 不同時(shí)間點(diǎn)的H&E染色圖像的代表例子。PBS（A1）、maMSC-Exo（B1）或maMSC（C1）治療組傷后一天。PBS（A2）、maMSC-Exo（B2）或maMSC（C2）治療組受傷后三天。PBS（A3）、maMSC-Exo（B3）或maMSC（C3）治療組受傷后七天。PBS（A4）、maMSC-Exo（B4）或maMSC（C4）治療組傷后14天。比例尺=50μm。

研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體都能減少損傷，抑制細(xì)胞凋亡，并抑制炎癥反應(yīng)，在體內(nèi)獲得更好的視覺功能，程度幾乎相同。注射MSC-Exos后發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中的單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1明顯下調(diào)。

在體外，MSC-Exos也下調(diào)了熱損傷后主要培養(yǎng)的視網(wǎng)膜細(xì)胞中的MCP-1 mRNA表達(dá)。

進(jìn)一步證明，玻璃體內(nèi)注射MCP-1中和抗體能促進(jìn)視網(wǎng)膜激光損傷的恢復(fù)，而當(dāng)MSC-Exos和MCP-1同時(shí)給藥時(shí)，外泌體的治療效果被取消。

總之，這些結(jié)果表明，MSC-Exos部分通過下調(diào)MCP-1來改善激光引起的視網(wǎng)膜損傷。

4.外泌體通過皮膚細(xì)胞的遷移和增殖來加速傷口愈合

德國科學(xué)家在Biochemical and Biophysical Research Communications上發(fā)表了題為Human fibrocyte-derived exosomes accelerate wound healing in genetically diabetic mice（人類纖維細(xì)胞衍生的外泌體加速了遺傳性糖尿病小鼠的傷口愈合）的研究報(bào)告。

該研究發(fā)現(xiàn) MSCs-Exo 可通過誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型中皮膚細(xì)胞的遷移和增殖來加速傷口愈合。

該研究指出，糖尿病潰瘍在全世界范圍內(nèi)代表著巨大的社會(huì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，對目前的治療策略幾乎沒有反應(yīng)。

研究結(jié)果表明，外泌體表現(xiàn)出體外促血管生成的特性，激活了糖尿病皮膚成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)了糖尿病角質(zhì)細(xì)胞的遷移和增殖，并在體內(nèi)加速了糖尿病小鼠的傷口閉合。

外泌體貨物的重要成分是熱休克蛋白-90α，總的和激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活器3，促血管生成（miR-126、miR-130a、miR-132）和抗炎（miR124a、miR-125b）微RNA，以及調(diào)節(jié)膠原蛋白沉積的微RNA（miR-21）。

這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究證明了使用纖維細(xì)胞衍生的外泌體治療糖尿病潰瘍的可行性。

總之，各種研究表明，MSCs-Exo 還可通過特定的miRNAs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)攜帶 miRNA-181c的臍帶 MSCs- Exo通過下調(diào)Toll樣受體 4 （TLR4）信號通路，減輕燒傷引起的強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)。

綜上研究表明，MSCs-Exo 在傷口愈合的整個(gè)階 段發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用?；诖藱C(jī)制 MSCs-Exo 將有望用于臨床免疫系統(tǒng)類疾病的治療。

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